Может ли повышение уровня белка 1 защитить от болезни Паркинсона?

Исследователи сообщают, что повышение уровня белка PI31 у мышей демонстрирует нейропротекторный эффект.

Одной из фундаментальных особенностей нейродегенеративных заболеваний является нарушение коммуникации. Еще до того, как клетки мозга погибнут, тонкий механизм, который поддерживает связь между нейронами, удаляя белковые отходы из синапсов, начинает выходить из строя. Когда очистка нарушается, связи между клетками мозга нарушаются и поток сигналов, отвечающих за мышление, речь, память и даже основные функции организма, постепенно нарушается.Новое исследование выявило новую стратегию предотвращения засорения синапсов нежелательными белками, которые в конечном итоге превращаются в белковые бляшки. Результаты, опубликованные в журнале PNAS, демонстрируют, что повышение уровня белка PI31 может предотвратить дегенерацию нейронов, восстановить синаптическую функцию и значительно продлить продолжительность жизни у мух и мышей с редкими генетическими нарушениями, подобными болезни Паркинсона. Эти результаты также могут быть многообещающими для лечения болезни Альцгеймера и замедления возрастного снижения когнитивных способностей.»Ряд заболеваний — болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона — на самом деле являются заболеваниями синаптической дисфункции, по крайней мере, на начальном этапе», — говорит Герман Стеллер, руководитель лаборатории апоптоза и биологии рака Strang в Рокфеллере.

«Теперь, когда мы показали, как устранять нежелательные белки в синапсе, мы надеемся, что это приведет к революции в лечении распространенных возрастных расстройств».

Заманчиво предложить во всем виноваты белковые агрегаты, которые загадывают мозг при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. На протяжении десятилетий в этой области доминировала «амилоидная гипотеза», согласно которой видимые белковые скопления, такие как бета-амилоидные бляшки и тау-клубки, характерные для болезни Альцгеймера, были прямой причиной гибели клеток головного мозга. Но поскольку методы лечения, направленные на устранение этих бляшек, не привели к значительным улучшениям в клинике, Стеллер начал задаваться вопросом, являются ли белковые скопления симптомом, а не причиной нейродегенерации.

«Скопления белка — это нехорошо», — говорит Стеллер. «Но люди так много внимания уделяют скоплениям, которые, как показывают наши результаты, являются следствием заболевания, а не его причиной.Предыдущие работы лаборатории Стеллера давно указывали на то, что нейродегенерация начинается не с образования белковых сгустков, а с неспособности доставлять протеасомы — клеточные механизмы, разрушающие белки, — к синапсам. Протеасомы должны преодолевать большие расстояния от тела клетки до нервных окончаний, где они обычно удаляют поврежденные белки в синапсах, чтобы поддерживать связь между нейронами. Если протеасомы не поступают, накапливаются отходы и связь нарушается. В этом случае методы лечения, направленные только на устранение бляшек, начали бы применяться слишком поздно — реальным решением было бы починить транспортную систему, которая доставляет бригаду по очистке до того, как возникнет затор.В статье, опубликованной в 2019 году, Стеллер определил многообещающий путь для исправления этой транспортной системы: PI31, белок, который действует как адаптер, ответственный за загрузку протеасом в клеточные двигатели для доставки к синапсу, и собирает их по прибытии. Он обнаружил, что без PI31 транспортировка останавливается, накапливаются белковые отходы и образуются агрегаты. У мух и мышей без PI31 начинают проявляться признаки нейродегенерации, и мутации, которые приводят к потере или снижению нормальной функции PI31, а также генов, кодирующих родственные белки, с тех пор были вовлечены в ряд нейродегенеративных заболеваний.

Варианты гена, кодирующего PI31, обнаружены у пациентов с болезнью Альцгеймера. Они обнаружены у пациентов с БАС. Пациентам с такими же отклонениями иногда ставят диагноз «болезнь Паркинсона», — говорит Стеллер. — Мы наблюдали это у мух; мы «вырубили» его у мышей. Поэтому мы хотели узнать: можем ли мы использовать его для лечения?”

Чтобы проверить, может ли повышение уровня PI31 предотвратить нейродегенерацию, Стеллер обратился к редкому генетическому заболеванию, вызванному мутациями в гене FBXO7. Эти мутации приводят к раннему развитию паркинсоноподобного синдрома у людей, что придает модели клиническую значимость. Не менее важно и то, что FBXO7 связан с PI31: при потере FBXO7 уровень PI31 падает.

Команда Стеллера начала с моделей плодовых мушек, где они продемонстрировали, что инактивация эквивалента FBXO7 у мушек вызывает серьезные двигательные нарушения и нарушает транспорт протеасом, в соответствии с с ожидаемыми симптомами, подобными симптомам Паркинсона. Когда они добавили дополнительные копии PI31, эти симптомы в значительной степени исчезли, так как протеасомы снова начали двигаться плавно.Затем исследователи перешли к мышам с дефицитом FBXO7, где они обнаружили, что даже незначительное повышение уровня PI31 значительно подавляет дегенерацию нейронов, сохраняет двигательную функцию и улучшает общее состояние здоровья. В некоторых случаях продолжительность жизни мышей увеличивалась почти в четыре раза. PI31 также уничтожал аномальные тау-белки, характерные для болезни Альцгеймера.

В совокупности результаты показали, что избыточная экспрессия PI31 может поддерживать работу протеасом, тем самым предотвращая многие признаки нейродегенерации у мышей и плодовых мушек.»Степень, в которой мы можем устранить различные дефекты у мышей, поразительна», — говорит Стеллер.Следующим шагом является проверка того, может ли PI31 сохранять когнитивные функции у стареющих мышей, с надеждой на последующую доклиническую разработку методов лечения для людей.В недавнем препринте лаборатория Стеллера участвовала в проекте, который показал, что люди с редкими мутациями в гене PI31 страдают от целого спектра нейродегенеративных заболеваний. Эти данные указывают на то, что терапия PI31 может быть направлена на устранение редких нарушений, вызванных дефицитом FBXO7 или PI31, у небольшого числа людей, страдающих этими состояниями. Стеллер подозревает, что со временем уроки, извлеченные из лечения этих редких состояний, могут привести к разработке более широких стратегий замедления возрастного снижения когнитивных функций и борьбы с более распространенными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера.

«Мы чрезвычайно рады, что это «Это актуально не только для наших моделей FBOX7 для мух и мышей», — говорит Стеллер. «Наука предполагает, что в будущем наши результаты могут потенциально позволить нам замедлить снижение когнитивных способностей с возрастом».

Другие новости:

---